Jsou to léčebné postupy spočívající v přímé manipulaci s pohlavními buňkami (spermiemi a vajíčky). Jde o náročné výkony, při nichž je nezbytná jak vysoká míra erudice a zkušeností personálu, tak nejmodernější technické vybavení. Patří sem intrauterinní inseminace a program mimotělního oplodnění.

Tato léčebná metoda byla původně vyvinuta v sedmdesátých letech pro ženy s chybějícími nebo neprůchodnými vejcovody. Dnes se však úspěšně užívá i u neplodnosti z imunologických příčin, při tzv. endometrióze, při porušené funkci vaječníků, u zhoršené plodnosti muže, ale i v případech, kdy příčinu neplodnosti nelze diagnostikovat. Přistupujeme k ní samozřejmě až poté, co jednodušší, méně náročné léčebné postupy nepřinesly žádoucí efekt.

V některých případech je vhodné pro zvýšení úspěšnosti při mimotělním oplození užít speciální, tzv. mikromanipulační techniky:
ICSI (intracytoplazmatická injekce spermie) je způsob oplodnění zavedením spermie přímo do vajíčka. Užíváme jej při těžší poruše plodnosti muže nebo v případech, kde jinak k oplodnění vajíček nedochází. Vylepšením metody ICSI je užití speciálně vybrané spermie - PICSI (preselected ICSI).

AH (asistovaný hatching) je mechanické narušení obalu zárodku před jeho zavedením do dělohy, které usnadní jeho nidaci, tedy uchycení v děložní sliznici. Provádí se především v případě opakovaného selhání nidace v minulých léčebných cyklech a u žen po 35 letech věku.

V rámci mimotělního oplodnění se užívá i dalších speciálních postupů:
Prodloužená kultivace embryí znamená prodloužení vývoje zárodků v kultivačním prostředí ze dvou na tři až pět dnů. Umožní lepší posouzení vývoje jednotlivých embryí a výběr těch nejkvalitnějších k zavedení do dělohy. Zavedení pokročileji vyvinutých embryí zvyšuje úspěšnost jejich uchycení v děložní sliznici. Ideální možnost sledování vývoje embryí a výběr těch nejlepších k transferu pak přináší kontinuální monitoring embryí se záznamem ve formě videa. Tento postup také odstraňuje nutnost každodenní manipulace s embryi. I to zvyšuje šanci na úspěch.

Kryalizace (zamražení) embryí je počítačově řízený proces postupného mražení zárodků, které se v daném léčebném cyklu nezavedou do dělohy, na teplotu kapalného dusíku (-196 °C). V něm pak jsou uchovávána pro užití v budoucích léčebných cyklech.

U těžké poruchy plodnosti muže, kdy ejakulát neobsahuje živé spermie, užíváme techniku MESA, TESE (mikrochirurgické získání spermií z nadvarlete nebo varlete). Jde o mikrochirurgický odběr částečky tkáně z nadvarlete nebo varlete.
V získaném vzorku se obvykle podaří nalézt několik zárodečných buněk, které lze použít k oplodnění vajíček. Tato technika umožňuje mít vlastní dítě i mužům s těžkou poruchou plodnosti nebo po sterilizaci, kteří by jinak byli odkázáni na dárce spermií nebo adopci. U zvláště závažných poruch plodnosti, ať již na straně ženy či muže, lze užít programy dárcovství gamet. Jsou založeny na tom, že jiná žena či jiný muž darují své zárodečné buňky, ve některých případech pak i embryo vzniklé v programu asistované reprodukce.
Základním principem dárcovství je přísná anonymita. Pokud se týká finanční stránky platí, že, stejně jako u jiných lidských tkání či orgánů, nesmí být prodávány. Dárci či dárkyni však přísluší odměna za čas a výdaje spojené s darováním.
V současnosti nezařazujeme do dárcovských programů pacienty mimoevropských etnik ani páry rómské. Důvodem je nedostatek vhodných dárců a dárkyň, takže není možné zachovat princip anonymity.

Pokud tedy vaječníky netvoří vajíčka nebo byly ženě odstraněny, existuje možnost dárcovství oocytů. V případech, kdy v ejakulátu nenacházíme žádné spermie a muž buď nechce nebo z nějakých důvodů nemůže podstoupit mikrochirurgické získání spermií, můžeme užít dárcovství spermií. Za přísně stanovených podmínek přichází pak do úvahy i darování embryí. Všechny dárcovské programy lze využít i tam, kde hrozí přenos vážného dědičného onemocnění na potomstvo Těhotenstvím končí přibližně 35 % embryotransferů. S opakováním léčebných cyklů pravděpodobnost otěhotnění roste. Naopak významně klesá s rostoucím věkem pacientky. Léčba metodami asistované reprodukce s sebou nese značnou psychickou zátěž. Proto je často vhodná podpora profesionálního psychologa .